ترکیب ضدپیری یا محرک سرطان؟
به گزارش خبرنگار پژوهندگان عصر ،مولکولی که با طول عمر مرتبط است، ممکن است یک زندگی دوگانه پنهان داشته باشد و از یک سو سلولهای سالم را تقویت کند و از سوی دیگر سرطان را تقویت کند.
به نقل از ساینسدیلی، پلیآمینها که مولکولهای طبیعی موجود در هر سلول زنده هستند، به دلیل تواناییشان در تقویت پاکسازی سلولی و حمایت از پیری سالم، به ستارههایی در دنیای طول عمر تبدیل شدهاند. اما یک پیچش تاریک وجود دارد: سطوح بالای همین مولکولها به طور مداوم در سرطان مشاهده میشود، جایی که تومورها به طور تهاجمی رشد میکنند.
پلیآمینها مولکولهایی هستند که به طور طبیعی تولید میشوند و در تمام سلولهای زنده وجود دارند. آنها نقش حیاتی در عملکردهای زیستی اساسی، از جمله رشد و تخصص سلولی دارند. در سالهای اخیر، دانشمندان بر روی این ترکیبات، به ویژه اسپرمیدین، به دلیل پتانسیل آنها برای حمایت از پیری سالم تمرکز کردهاند. آنها که اغلب به عنوان محافظتکنندههای سلولی توصیف میشوند، نشان دادهاند که اتوفاژی را که یک فرآیند بازیافت سلولی است و اجزای آسیبدیده را پاک میکند، تحریک میکنند. این مزیت تا حد زیادی به پروتئینی به نام فاکتور شروع ترجمه یوکاریوتی ۵A (eIF۵A۱) بستگی دارد.
در عین حال، محققان بارها سطح بالایی از پلیآمینها را در بسیاری از انواع سرطانها مشاهده کردهاند که در آنها با رشد تهاجمی تومور مرتبط هستند. این تضاد یک معمای علمی ایجاد کرده است. چگونه ممکن است همان مولکولهایی که به نظر میرسد طول عمر را افزایش میدهند، با سرطان نیز مرتبط باشند؟
اگرچه ارتباط بین پلیآمینها و سرطان سالهاست که شناخته شده است، اما مکانیسمهای دقیق نقش آنها در پیشرفت تومور هنوز مشخص نیست. سلولهای سرطانی به تغییر متابولیسم خود معروف هستند و برای تولید سریع انرژی به شدت به گلیکولیز هوازی متکی هستند. با این حال، چگونگی تأثیر دقیق پلیآمینها بر این تغییر متابولیکی به طور کامل درک نشده است.
علاوه بر پیچیدگی، eIF۵A۱ عملکردهای خوبی در سلولهای سالم و طبیعی دارد. یک پروتئین نزدیک به آنها به نام eIF۵A۲ که ۸۴ درصد از توالی اسید آمینه مشابهی با eIF۵A۱ دارد، با توسعه سرطان مرتبط بوده است. اینکه چرا دو پروتئین با ترکیب تقریباً یکسان رفتار بسیار متفاوتی دارند، یک سوال بزرگ بیپاسخ بوده است.
برای بررسی این موضوع، گروهی به رهبری دانشیار کیوهی هیگاشی از دانشکده علوم دارویی دانشگاه علوم توکیو در ژاپن، مطالعهای عمیق با استفاده از روشهای پیشرفته مولکولی و پروتئومیک انجام دادند. این یافتهها روشن میکند که چگونه پلیآمینها رشد سلولهای سرطانی را از طریق مسیرهای زیستی که با مسیرهای دخیل در پیری سالم متفاوت است، تحریک میکنند.
محققان با ردههای سلولی سرطانی انسان کار کردند تا بررسی کنند که چگونه پلیآمینها بر تولید و متابولیسم پروتئین تأثیر میگذارند. آنها ابتدا سطح پلیآمین را با استفاده از یک دارو کاهش دادند، سپس با افزودن اسپرمیدین آنها را بازیابی کردند. این رویکرد به آنها اجازه داد تا تأثیر پلیآمینها را بر سلولهای سرطانی مستقیماً اندازهگیری کنند. آنها با استفاده از روشهای پروتئومیک با وضوح بالا، تغییرات را در بیش از ۶۷۰۰ پروتئین تجزیه و تحلیل کردند.
نتایج آنها نشان داد که پلیآمینها در درجه اول گلیکولیز، فرآیندی که به سرعت گلوکز را به انرژی تبدیل میکند، را تقویت میکنند، نه اینکه تنفس میتوکندریایی را که ارتباط نزدیکی با پیری سالم دارد، افزایش دهند. این گروه همچنین دریافت که پلیآمینها سطح eIF۵A۲ و پنج پروتئین ریبوزومی، از جمله RPS ۲۷A، RPL۳۶AL و RPL۲۲L۱ را افزایش میدهند که همگی با شدت سرطان مرتبط هستند.
مقایسه eIF۵A۱ و eIF۵A۲ دادههای مهمی را ارائه داد. دکتر هیگاشی توضیح میدهد: فعالیت زیستی پلیآمینها از طریق eIF۵A بین بافتهای طبیعی و سرطانی متفاوت است. در بافتهای طبیعی، eIF۵A۱ که توسط پلیآمینها فعال میشود، میتوکندری را از طریق اتوفاژی فعال میکند، در حالی که در بافتهای سرطانی، eIF۵A۲ که سنتز آن توسط پلیآمینها تقویت میشود، بیان ژن را در سطح ترجمه کنترل میکند تا تکثیر سلولهای سرطانی را تسهیل کند.
به عبارت دیگر، پلیآمینها بسته به اینکه بر کدام پروتئین تأثیر میگذارند، اثرات بسیار متفاوتی ایجاد میکنند. در سلولهای سالم، آنها از نگهداری سلولی و تولید انرژی پشتیبانی میکنند. در سلولهای سرطانی، آنها به رشد سریع کمک میکنند.
آزمایشهای بیشتر نشان داد که چگونه پلیآمینها سطح eIF۵A۲ را افزایش میدهند. در شرایط معمول، تولید پروتئین eIF۵A۲ توسط یک مولکول آرانای تنظیمی کوچک به نام miR-۶۵۱۴-۵p مهار میشود. محققان دریافتند که پلیآمینها این ترمز طبیعی را مختل میکنند و به eIF۵A۲ اجازه میدهند تا در مقادیر بیشتری تولید شود. آنها همچنین نشان دادند که eIF۵A۲ در مقایسه با eIF۵A۱ گروه متمایزی از پروتئینها را کنترل میکند و این ایده را تقویت میکند که این دو پروتئین مشابه عملکردهای جداگانهای دارند.
این یافتهها پیامدهای مهمی هم برای درمان سرطان و هم برای استفاده از مکملهای پلیآمین دارند. نتایج نشان میدهد که زمینه زیستی چقدر اهمیت دارد. در بافتهای سالم، پلیآمینها ممکن است از طریق eIF۵A۱ مزایای ضد پیری ارائه دهند. در بافتهایی که سرطانی هستند یا در معرض خطر بدخیم شدن قرار دارند، همین مولکولها میتوانند رشد تومور را از طریق eIF۵A۲ تحریک کنند. این رفتار دوگانه به توضیح این موضوع کمک میکند که چرا تفسیر پلیآمینها در تحقیقات پزشکی بسیار چالشبرانگیز بوده است.
این مطالعه همچنین یک هدف درمانی جدید و امیدوارکننده را شناسایی میکند. هدف قرار دادن eIF۵A۲ به طور خاص، از نظر تئوری میتواند سرعت رشد سرطان را بدون تداخل با اثرات مفید مرتبط با eIF۵A۱ کاهش دهد.
به طور کلی، این تحقیق پیشرفت قابل توجهی در درک نقشهای پیچیده و گاهی متناقض پلیآمینها نشان میدهد. در آینده، دانشمندان ممکن است بتوانند استراتژیهایی را طراحی کنند که اثرات مثبت آنها بر پیری سالم را حفظ کند و در عین حال پتانسیل آنها را برای حمایت از توسعه سرطان کاهش دهد.